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CTC富集與單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)賦能癌癥研究

循環(huán)腫瘤細(xì)胞及其異質(zhì)性

腫瘤細(xì)胞可以從腫瘤灶脫落進(jìn)入血液循環(huán)，稱為循環(huán)腫瘤細(xì)胞 （Circulating Tumor Cells，CTC），血液中CTC的數(shù)量通常非常稀有，每107個(gè)白細(xì)胞的CTC計(jì)數(shù)通常在1~100。CTC稀有性為其檢測(cè)帶來(lái)了很大挑戰(zhàn)，利用表型和生物學(xué)屬性有助于富集并最終在外周血細(xì)胞中分離CTC。

腫瘤異質(zhì)性是指腫瘤經(jīng)過(guò)多次分裂增殖后，在生長(zhǎng)過(guò)程中出現(xiàn)的子細(xì)胞基因組、蛋白質(zhì)組和基因表達(dá)的差異，這些差異可以導(dǎo)致表型和特征的差異，例如生長(zhǎng)速度、侵襲能力、藥物敏感性和預(yù)后。異質(zhì)性是惡性腫瘤的特征，腫瘤異質(zhì)性可以讓腫瘤細(xì)胞適應(yīng)腫瘤微環(huán)境的變化，促進(jìn)腫瘤抵抗和進(jìn)展。

CTC異質(zhì)性分析的意義

CTC表型具有明顯異質(zhì)性，可分為不同CTC亞群，這為CTC賦予不同的轉(zhuǎn)移潛能。CTC包含非常異質(zhì)的細(xì)胞群，反映了腫瘤內(nèi)的多樣性，其中只有某些細(xì)胞是腫瘤轉(zhuǎn)移的渠道。CTC的轉(zhuǎn)移群體具有獨(dú)特的生物學(xué)特征，由于轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的遺傳和轉(zhuǎn)錄改變，致其可以自行傳播、存活和播種。此外，CTC的微環(huán)境是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，涉及各種細(xì)胞類型和可溶性成分。

CTC 的深入表征不僅能提供循環(huán)腫瘤 DNA （ctDNA） 未發(fā)現(xiàn)的腫瘤異質(zhì)性的見解，還顯示出以無(wú)創(chuàng)方式診斷和管理癌癥患者的前景。在臨床應(yīng)用方面，除 CTC 計(jì)數(shù)之外，許多研究已經(jīng)證明了 CTC 分子分析在預(yù)后預(yù)測(cè)、患者分層和疾病監(jiān)測(cè)方面的效用。CTC 也是一種非侵入性工具，用于研究進(jìn)展性癌癥的突變景觀。CTC 的單細(xì)胞分子分析為鑒定靶向治療耐藥機(jī)制提供了一種新的預(yù)后方法。

來(lái)源Int J Mol Sci. 2023 Aug 2;24(15):12337.

單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)及應(yīng)用

單細(xì)胞測(cè)序（Single-cell Sequencing)技術(shù)以單個(gè)細(xì)胞為單位，通過(guò)對(duì)單細(xì)胞遺傳物質(zhì)擴(kuò)增、標(biāo)記、建庫(kù)和測(cè)序，最后對(duì)單個(gè)細(xì)胞基因組或轉(zhuǎn)錄組展開數(shù)據(jù)分析。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（或“單細(xì)胞RNA測(cè)序”, scRNA-Seq)于2018年被Science雜志評(píng)為十大科技突破之首，目前已成為最廣泛應(yīng)用的單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)。

應(yīng)用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)對(duì)腫瘤微環(huán)境、腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤免疫及耐藥的研究，已經(jīng)成為腫瘤學(xué)最熱門的研究方向。近年來(lái)對(duì)驅(qū)動(dòng)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的分子變化的理解有所提高，實(shí)體瘤的臨床治療朝著更加個(gè)性化的方向發(fā)展。確定癌癥發(fā)生和發(fā)展的基因組驅(qū)動(dòng)因素有助于新一代治療方法如靶向藥物的臨床開發(fā)，這些藥物通常靶向控制癌細(xì)胞增殖和其他生存機(jī)制的基因產(chǎn)物。然而，這些靶向治療常常通過(guò)癌基因突變或旁路信號(hào)通路的激活而導(dǎo)致治療抵抗。因此腫瘤異質(zhì)性分析，尤其對(duì)腫瘤進(jìn)行單細(xì)胞層面的分析非常重要。

單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)在腫瘤研究的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)

一般來(lái)說(shuō)，腫瘤組織的高通量測(cè)序分析是基于對(duì)數(shù)百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞的混合樣本的分析，它反映了細(xì)胞的整體基因組特征，但忽略了腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性，容易忽略樣本中低豐度但功能重要的細(xì)胞，單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)的出現(xiàn)很好地解決了這個(gè)問(wèn)題。此外，由于腫瘤的大小和位置因素，使用組織活檢有時(shí)不可行。分析單個(gè)CTC和細(xì)胞簇（CTM）成為一種有效策略，對(duì)CTC進(jìn)行全基因組單細(xì)胞RNA測(cè)序和DNA測(cè)序，能有效助力實(shí)體腫瘤患者的CTC異質(zhì)性和靶向治療耐藥機(jī)制研究。

單細(xì)胞測(cè)序可用于研究外周血CTC等稀有細(xì)胞、腫瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中單細(xì)胞基因組、轉(zhuǎn)錄組和表觀遺傳組的差異，減少腫瘤異質(zhì)性的干擾。目前，單細(xì)胞測(cè)序已廣泛應(yīng)用于乳腺癌、結(jié)直腸癌、惡性黑色素瘤、肺癌和前列腺癌等腫瘤研究，為了解腫瘤發(fā)生和發(fā)展的生物學(xué)過(guò)程提供了新的視角。

基于CTC單細(xì)胞測(cè)序的研究案例

許多研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）與各種癌癥中獲得干細(xì)胞特性之間的聯(lián)系。除此之外，一些研究還通過(guò)在各種類型癌癥的單個(gè)和聚集的CTC上檢測(cè)到的免疫檢查點(diǎn)蛋白程序性死亡配體1（PD-L1）的表達(dá)，強(qiáng)調(diào)了CTC在免疫逃逸機(jī)制中的作用。在解決細(xì)胞異質(zhì)性的同時(shí)，單細(xì)胞方法可以將 CTC 亞群分析與癌細(xì)胞表型、轉(zhuǎn)移、患者預(yù)后和耐藥性聯(lián)系起來(lái)。Cheng等人對(duì)CTC 進(jìn)行了 scRNA-seq，確定了激素和靶向治療的乳腺癌藥物靶點(diǎn)，并追蹤了表達(dá)癌癥干細(xì)胞 （CSC） 標(biāo)志物以及上皮/間充質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)變標(biāo)志物的單個(gè)細(xì)胞，這些細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組分析為監(jiān)測(cè)靶點(diǎn)治療藥物和腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程提供了見解。

CTC 中常見分析的基因組變異及其臨床影響

來(lái)源：Cancers (Basel). 2019 Oct 19;11(10):1595.

天爍單細(xì)胞分析平臺(tái)

天爍已經(jīng)開發(fā)建立了基于物理、免疫學(xué)CTC分離和富集平臺(tái)、單細(xì)胞水平的表型表征和基因組分析技術(shù)平臺(tái)。天爍自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的基于微流控技術(shù)的細(xì)胞分選儀，能有效富集和分離血液樣本中的CTC等稀有細(xì)胞（CTC、PBMC、淋巴細(xì)胞等細(xì)胞類型均支持），然后通過(guò)免疫熒光成像分析對(duì)稀有細(xì)胞進(jìn)行鑒定，通過(guò)高自動(dòng)化的單細(xì)胞挑取設(shè)備，精準(zhǔn)挑取到研究目標(biāo)樣本。前期研究已證明，在單細(xì)胞測(cè)序之前，通過(guò)微流控細(xì)胞分選平臺(tái)可以更高效的捕獲CTC等稀有細(xì)胞，從而