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綜述|循環(huán)腫瘤細(xì)胞：從生物學(xué)新見解到臨床實(shí)踐

Circulating tumor cells: from new biological insights to clinical practice

癌癥患者高死亡率的主要原因是轉(zhuǎn)移，即腫瘤細(xì)胞通過(guò)血流從原始部位遷移到身體的其他部位。最近的技術(shù)進(jìn)步顯著增強(qiáng)了我們對(duì)循環(huán)腫瘤細(xì)胞 （CTC） 血源性擴(kuò)散機(jī)制的理解。DNA 甲基化是一個(gè)關(guān)鍵過(guò)程，調(diào)節(jié)基因表達(dá)和染色體穩(wěn)定性，從而維持體內(nèi)的動(dòng)態(tài)平衡。整體低甲基化和基因座特異性高甲基化是 DNA 甲基化模式變化的例子，這些變化對(duì)致癌至關(guān)重要。

綜述首先概述了導(dǎo)致 CTC 形成的各種過(guò)程，包括上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化 （EMT）、免疫監(jiān)測(cè)和定植。然后深入分析了 CTC 中 DNA 甲基化的修飾如何影響 CTC 傳播過(guò)程中的每個(gè)關(guān)鍵階段。此外探討了 CTC 中 DNA 甲基化變化對(duì)癌癥患者的潛在臨床意義。通過(guò)了解這些表觀遺傳修飾，我們可以深入了解轉(zhuǎn)移過(guò)程，并確定用于早期檢測(cè)、預(yù)后和靶向治療的新生物標(biāo)志物。本綜述旨在彌合基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用之間的差距，強(qiáng)調(diào) DNA 甲基化在癌癥轉(zhuǎn)移背景下的重要性，并為改善患者預(yù)后提供新途徑。

循環(huán)腫瘤細(xì)胞 （CTC） 是液體活檢的基本組成部分。CTC 的概念最初由 Ashworth 于 1969 年提出，可分為三類：上皮型、間充質(zhì)型和混合表型細(xì)胞。雖然大多數(shù) CTC 可以被宿主免疫系統(tǒng)消除，但一部分高度活躍和轉(zhuǎn)移性的 CTC 可能會(huì)逃避免疫清除，最終導(dǎo)致微觀癌癥病灶的建立、腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。因此，CTC 被認(rèn)為是個(gè)體致命轉(zhuǎn)移性疾病的合理來(lái)源。

CTC轉(zhuǎn)移的途徑、位置

a. 腫瘤細(xì)胞從原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤中自然脫落，并在血液中循環(huán)。

b. 作為腫瘤轉(zhuǎn)移的“種子”，可能導(dǎo)致形成其他各種部位的轉(zhuǎn)移病灶。

為了成功從原發(fā)性腫瘤組織中分離，CTC 必須克服幾個(gè)障礙，包括：

1） 粘附：原發(fā)性腫瘤組織中的細(xì)胞外基質(zhì) （ECM） 和周圍細(xì)胞都被癌細(xì)胞牢牢粘附，癌細(xì)胞通常具有高度粘性。CTC 必須克服這些粘附力才能分離并進(jìn)入淋巴或血液系統(tǒng)。

2） 侵襲：癌細(xì)胞還必須能夠侵入鄰近組織才能到達(dá)淋巴管或血管。這需要細(xì)胞降解 ECM 和周圍組織。

3） 剪切應(yīng)力：一旦進(jìn)入血液或淋巴系統(tǒng)，CTC 就會(huì)由于液體的運(yùn)動(dòng)而受到顯著的剪切應(yīng)力。這會(huì)對(duì)細(xì)胞造成機(jī)械損傷，還會(huì)引發(fā)細(xì)胞凋亡（細(xì)胞死亡）。

4） 免疫系統(tǒng)監(jiān)測(cè)：免疫系統(tǒng)不斷監(jiān)測(cè)血液和淋巴系統(tǒng)是否有外來(lái)或異常細(xì)胞。CTC 必須避免被免疫系統(tǒng)檢測(cè)到才能生存并可能形成繼發(fā)性腫瘤。

總體而言，CTC 分離和傳播的過(guò)程很復(fù)雜，涉及許多不同的因素。

分化的祖細(xì)胞或體細(xì)胞干細(xì)胞可能是具有腫瘤起始能力的癌癥干細(xì)胞 （CSC） 的來(lái)源。CSC亞群可能是導(dǎo)致復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的原因，CTC 研究的主要目標(biāo)是識(shí)別和消除這種循環(huán) CSC 群體。在識(shí)別和分離 CTC 中的 CSC 后，有可能更有效地對(duì)抗殘留癌癥。循環(huán) CSC 的起源可以考慮用兩種假設(shè)來(lái)闡明。一是癌性體細(xì)胞干細(xì)胞經(jīng) EMT 從主要腫瘤中排出進(jìn)入循環(huán)，這些細(xì)胞被稱為間充質(zhì) CSC。二是這些細(xì)胞可能是完全分化的癌細(xì)胞的結(jié)果，這些癌細(xì)胞經(jīng)歷了 EMT 途徑以獲得遷移特性。無(wú)論途徑如何，最終結(jié)果是 CSC 的擴(kuò)散，CSC 通過(guò)表現(xiàn)出間充質(zhì)、上皮和干性特征組合的中間細(xì)胞向生態(tài)位方向移動(dòng)。這可以解釋在 CTC 內(nèi)的腫瘤起始細(xì)胞中觀察到的表面標(biāo)志物和/或轉(zhuǎn)錄因子的多樣性。CTC 的異質(zhì)性，源自 CSC 中的 EMT 或分化的癌細(xì)胞，強(qiáng)調(diào)了選擇識(shí)別重要標(biāo)志物的挑戰(zhàn)。

支持 CTC存活和早期轉(zhuǎn)移的 EMT 相關(guān)機(jī)制

a. CTC通過(guò)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)相關(guān)機(jī)制釋放到血液中，包括單個(gè)細(xì)胞或集體遷移、內(nèi)滲以及被動(dòng)過(guò)程，例如分離的腫瘤細(xì)胞或團(tuán)塊通過(guò)受損血管的分離。某些單個(gè)或成簇的 CTC能夠在血液中存活并在次級(jí)器官中形成轉(zhuǎn)移。這是由于它們具有在 EMT誘導(dǎo)的細(xì)胞中升高的特性，并有助于它們?cè)谘褐械拇婊詈娃D(zhuǎn)移的建立。

b. Fas/FasL信號(hào)通路在腫瘤發(fā)生中起著至關(guān)重要的作用，其中癌細(xì)胞損傷會(huì)導(dǎo)致對(duì)細(xì)胞凋亡的抵抗并導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展和 CTC的產(chǎn)生，cEMT 進(jìn)展受整合素和 TGF-B等信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，這些通路可以協(xié)同誘導(dǎo)下游反應(yīng)，促進(jìn) CTC存活和抗細(xì)胞凋亡特性。

CTC 簇生成的機(jī)制和潛在的 CTC 亞群在血液循環(huán)中存活

發(fā)生 EMT 的 CTC 會(huì)表達(dá)組織因子（TF），顯著促進(jìn)血小板活化。這些凝血依賴性機(jī)制啟動(dòng)了腫瘤細(xì)胞周圍富含纖維蛋白/血小板的繭的形成，據(jù)信可以保護(hù)細(xì)胞免受剪切應(yīng)力、失巢凋亡和免疫攻擊。上述繭的形成對(duì)于 CTC 播種和早期建立至關(guān)重要。此外，已觀察到中性粒細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞和血小板發(fā)生物理相互作用，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活和增殖。此外，中性粒細(xì)胞有助于 CTC 粘附到血管壁上。中性粒細(xì)胞通過(guò)它們?cè)谥行粤＜?xì)胞胞外陷阱 （NET） 中捕獲腫瘤細(xì)胞的能力——這些結(jié)構(gòu)也促進(jìn)凝血事件——有助于形成支持 CTC 存活的保護(hù)和錨定支架。這個(gè)過(guò)程有助于 CTC 在毛細(xì)血管中停滯和轉(zhuǎn)移形成的早期階段。上述凝血和中性粒細(xì)胞依賴性屏蔽機(jī)制可保護(hù) CTC 免受免疫破壞。此外，CTC，尤其是那些接受 EMT 的 CTC，具有更強(qiáng)的逃避免疫監(jiān)視的能力。促成這種情況的一種機(jī)制是免疫檢查點(diǎn)蛋白（如 PD-L1）的表達(dá)，這可能會(huì)增強(qiáng)它們對(duì)細(xì)胞毒性免疫細(xì)胞的抵抗力。在可能的休眠期后，CTC 最終可以恢復(fù)生長(zhǎng)并引發(fā)繼發(fā)性腫瘤。