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CTC與免疫系統(tǒng)監(jiān)測

CTC 克服免疫系統(tǒng)監(jiān)視的機制尚不完全清楚，但有幾種可能的方式可以逃避免疫系統(tǒng)的檢測。一種解釋是 CTC 抑制或掩蓋免疫細(xì)胞通常識別為異?；蛲鈦淼谋砻婵乖谋磉_(dá)。這會使 CTC對免疫系統(tǒng)的可見度降低，并使它們能夠逃避檢測。另一種可能性是 CTC 產(chǎn)生抑制或抑制免疫反應(yīng)的因子，例如將免疫細(xì)胞募集到腫瘤微環(huán)境中但隨后抑制其功能的細(xì)胞因子或趨化因子。例如，研究表明，CTC 可以產(chǎn)生細(xì)胞因子 TGF-β，它可以抑制 T 細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞的活性。最后，CTC 可能能夠通過模擬正常細(xì)胞或使用其他機制來避免被發(fā)現(xiàn)來逃避免疫監(jiān)視。例如，一些 CTC 可能表達(dá)通常存在于健康細(xì)胞中的蛋白質(zhì)或分子，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)難以將它們與健康細(xì)胞區(qū)分開來。

外周血中 CTC 的免疫逃逸機制

該圖描述了 CTC 用于規(guī)避免疫系統(tǒng)的各種機制以及 CTC 與外周血中免疫細(xì)胞之間發(fā)生的相互作用。循環(huán)腫瘤細(xì)胞 （CTC） 和自然殺傷 （NK） 細(xì)胞之間的相互作用是一個突出的研究領(lǐng)域，因為 CTC 分泌 LDH5 并通過 ADAM10 脫落 MICA/MICB 配體，從而抑制通過 NK 細(xì)胞介導(dǎo)的裂解識別和消除 CTC。該圖描繪了 CTC 采用的三種機制，以逃避 NK 細(xì)胞和 T 細(xì)胞通過 MHC I 分子的識別。這些策略包括通過與細(xì)胞表面結(jié)合的細(xì)胞角蛋白（CK8、CD18 和 CK19）掩蓋 TCR 對 MHC I 的識別，通過膜從血小板轉(zhuǎn)移到 CTC 獲得“偽正常”表型，以及減少或完全消除 MHC I 表達(dá)。CTC 與自然殺傷 （NK） 細(xì)胞之間的相互作用是一個重點領(lǐng)域，因為 ADAM10 從 CTC 中釋放 LDH5 和 MICA/MICB 配體會阻止它們通過 NK 細(xì)胞介導(dǎo)的裂解進(jìn)行識別和消除。此外，LDH5 增強循環(huán)單核細(xì)胞上的 NKG2D 配體表達(dá)，進(jìn)而降低 NK 細(xì)胞上的 NKG2D 表達(dá)。此外，該圖說明了 CTC 用于逃避免疫系統(tǒng)的其他策略，例如抑制性免疫檢查點分子 PD-L1 的上調(diào)、“別吃我”信號受體 CD47 的表達(dá)，以及凋亡蛋白 FAS 和/或 FASL 的表達(dá)改變。

表觀遺傳修飾在破譯 CTC 特性中的作用

表觀遺傳學(xué)涉及對基因表達(dá)的可遺傳改變的研究，這些改變發(fā)生在不對 DNA 序列本身進(jìn)行修飾的情況下。許多表觀遺傳修飾，包括組蛋白乙?；图谆Ｊ健icroRNA 介導(dǎo)的基因調(diào)控、癌基因的低甲基化、腫瘤抑制基因的高甲基化等，極大地促進(jìn)了癌癥的進(jìn)展。

DNA 甲基化是甲基添加到 DNA 的胞嘧啶殘基上，對于調(diào)節(jié)基因表達(dá)至關(guān)重要。偏離正常或預(yù)期模式的 DNA 甲基化模式與各種健康狀況有關(guān)，包括癌癥。幾項研究表明，與原發(fā)性腫瘤相比，CTC 具有不同的 DNA 甲基化譜，這可能有助于檢測早期癌癥、預(yù)測癌癥預(yù)后和開發(fā)靶向治療。CTC 表現(xiàn)出與原發(fā)性腫瘤不同的獨特 DNA 甲基化模式。此外，CTC 的 DNA 甲基化模式也會受到治療的影響。 CTC 的基因甲基化景觀以及這些甲基化變化如何導(dǎo)致 CTC 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移還需要進(jìn)一步的研究來揭示。此類研究可以揭示與轉(zhuǎn)移相關(guān)的腫瘤特異性表觀遺傳特征和腫瘤種群的異質(zhì)性。

跨癌癥類型 CTC 中不同基因的異常甲基化

在 CTC 中起作用的不同 DNA 甲基化修飾以促進(jìn)轉(zhuǎn)移

甲基化促進(jìn) CTC 分離和侵襲的過程是復(fù)雜的，涉及各種基因的高甲基化和低甲基化。上圖描述了不同類型甲基化改變對CTC轉(zhuǎn)移潛力的影響

a. 腫瘤抑制基因 （TSG） 和轉(zhuǎn)移相關(guān)基因 （MSG） 的高甲基化觸發(fā)了 CTC 的分離，并有助于增強其增殖能力。與單個 CTC 相比，CTC 簇表現(xiàn)出不同的 DNA 甲基化譜，其特點是 OCT4、NANOG、SOX2 和 SIN3A。

b. 等轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點低甲基化，這些轉(zhuǎn)錄因子是與干性相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，在誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 （iPSC） 的多能性網(wǎng)絡(luò)中起著至關(guān)重要的作用。

CTC 相關(guān)免疫中的 DNA 甲基化調(diào)節(jié)

DNA 甲基化在適應(yīng)性免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用，包括樹突狀細(xì)胞發(fā)育和 T 細(xì)胞啟動和激活。

a 最近的研究揭示了染色質(zhì)重塑對腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞毒性攻擊的反應(yīng)和腫瘤浸潤 CD8 T 細(xì)胞中耗竭表型的貢獻(xiàn)。

b CTLA-4 DNA 高甲基化與治療反應(yīng)不佳顯著相關(guān)，突出了 CTLA-4 甲基化作為治療結(jié)果預(yù)測生物標(biāo)志物的潛力。

c 在腫瘤細(xì)胞中，DNA 修飾會影響腫瘤抗原的產(chǎn)生、抗腫瘤細(xì)胞因子的沉默和 PD-L1 檢查點的誘導(dǎo)。

d 在 NK 細(xì)胞中，殺傷性 Ig 樣受體 （KIR） CpG 島的甲基化狀態(tài)對于維持克隆性 KIR 表達(dá)和調(diào)節(jié) NK 細(xì)胞識別和異常細(xì)胞裂解至關(guān)重要。

CTC甲基化模式的診斷及預(yù)后價值

對 CTC 中 DNA 甲基化模式的研究跨越多種癌癥類型，為它們作為診斷、預(yù)后和治療靶向的生物標(biāo)志物的潛力提供了見解。Madhavan 等人在研究 CTCDNA 作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌預(yù)后診斷的潛力時，強調(diào)了循環(huán)游離 DNA 中甲基化模式作為腫瘤進(jìn)展和治療反應(yīng)標(biāo)志物的重要性。Powrózek 等人檢查了 NSCLC 患者 CTC 中的 SHOX2 基因甲基化，發(fā)現(xiàn) SHOX2 甲基化可以作為 NSCLC 預(yù)后和診斷的無創(chuàng)生物標(biāo)志物。這表明 CTC 中的甲基化分析可能用于臨床目的。已在癌癥患者的 CTC 中檢測到異常的 DNA 甲基化譜，這些模式已顯示出作為診斷或預(yù)后生物標(biāo)志物的前景。例如，Wong 等人的研究檢查了肺癌患者 CTC 的 DNA 甲基化模式，發(fā)現(xiàn)患者生存率與特定基因的甲基化水平之間存在相關(guān)性，HOXA9 和 LMX1A 基因的高甲基化水平與較差的總生存期相關(guān)，而 IGFBP3 基因的高甲基化水平與較好的總生存期相關(guān)。Wu 等人的另一項研究調(diào)查了肺腺癌患者 CTC 的 DNA 甲基化模式，并確定了與轉(zhuǎn)移相關(guān)的差異甲基化基因，GABRB2、CLDN3 和 SFRP1 的甲基化水平在有轉(zhuǎn)移和無轉(zhuǎn)移患者的 CTC 之間存在顯著差異。