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CTC 的 DNA 甲基化在肺癌中的應(yīng)用

CTC 臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

目前根除轉(zhuǎn)移的方法與用于原發(fā)性腫瘤的方法相同：專注于增殖和腫瘤發(fā)生，而不是直接解決轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)反應(yīng)。如果已經(jīng)發(fā)生播散，則原發(fā)性腫瘤的手術(shù)干預(yù)或全身治療并不總是能根除轉(zhuǎn)移源。大多數(shù)抗癌藥物在轉(zhuǎn)移情況下進(jìn)行初步評(píng)估，然后重新用于輔助治療以阻止轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。專門針對(duì)轉(zhuǎn)移的藥物的稀缺性，是許多臨床前研究和對(duì)未來臨床試驗(yàn)框架正面臨的挑戰(zhàn)。從理論上講，針對(duì)轉(zhuǎn)移過程中不同點(diǎn)的 CTC 的療法可以阻止轉(zhuǎn)移性癌癥的進(jìn)展，因?yàn)?CTC 是轉(zhuǎn)移性癌癥的原因，并且可能來自腫瘤內(nèi)的不同亞群。

CTC 存在于所有主要癌癥類型的外周血中，其對(duì)結(jié)直腸、乳腺癌、前列腺以及小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺惡性腫瘤預(yù)后的意義已得到驗(yàn)證。當(dāng)患者首次被診斷出患有轉(zhuǎn)移性乳腺癌時(shí)，開始治療前較高的 CTC 計(jì)數(shù)是較短的無病生存期和總生存期的預(yù)測(cè)指標(biāo)。對(duì)于結(jié)直腸癌和前列腺癌患者，治療前 CTC 計(jì)數(shù)與臨床預(yù)后之間也有研究報(bào)道其負(fù)相關(guān)關(guān)系。許多研究表明，與基線 CTC 水平相比，治療后 CTC 計(jì)數(shù)的波動(dòng)提供了更可靠的預(yù)后見解。治療后 CTC 的持續(xù)存在與較差的預(yù)測(cè)相關(guān)。在接受治療的患者中，除了單次 CTC 計(jì)數(shù)外，CTC 簇豐度的評(píng)估還顯著提高了預(yù)后價(jià)值。

CTC 計(jì)數(shù)可在疾病臨床表現(xiàn)前 7-9 周檢測(cè)到。這表明患者的 CTC 分析可有助于預(yù)測(cè)微小殘留病和后期復(fù)發(fā)的可能性，并可作為早期癌癥診斷的工具。由于無創(chuàng)、高度可重復(fù)性和敏感性，循環(huán)腫瘤 DNA 甲基化的檢測(cè)已成為治療后動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腫瘤反應(yīng)的關(guān)鍵方法。通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)循環(huán)腫瘤 DNA 甲基化，可以進(jìn)行早期腫瘤復(fù)發(fā)檢測(cè)，這有助于臨床決策。

靶向CTC 甲基化腫瘤治療研究進(jìn)展

循環(huán)腫瘤 DNA 提供的腫瘤信息有助于指導(dǎo)后續(xù)的靶向治療選擇。目前的研究主要集中在循環(huán)腫瘤 DNA 中的突變信息，詳細(xì)的基因突變分析可以闡明癌癥分子圖譜，從而有可能帶來更合適的治療方案。而關(guān)于使用循環(huán)腫瘤 DNA 甲基化進(jìn)行治療靶點(diǎn)選擇的研究很少。這種差異是由于癌癥患者循環(huán)腫瘤 DNA甲基化狀態(tài)變化是腫瘤反應(yīng)而不是腫瘤原因。

令人振奮的是，使用 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑時(shí)，胰腺癌、乳腺癌和膀胱癌在內(nèi)的癌癥可能會(huì)受益于 DNA 甲基化靶向治療。有研究展示了CTC 中的 DNA 甲基化模式具有治療意義。例如，Chen 等人的一項(xiàng)研究表明，用一種叫做地西他濱的 DNA 去甲基化劑治療，通過逆轉(zhuǎn)肺癌患者細(xì)胞中異常的 DNA 甲基化模式，減少了這些細(xì)胞的 CTC 轉(zhuǎn)移。CTC 的 DNA 甲基化譜已顯示出在肺癌診斷、預(yù)后和治療方面的巨大潛力。

總結(jié)

CTC 是從原發(fā)腫瘤分離并進(jìn)入淋巴或循環(huán)系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞。這使得腫瘤細(xì)胞能夠擴(kuò)散到全身并導(dǎo)致新腫瘤的形成。患者血液中的 CTC 數(shù)量與疾病的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)相關(guān)，甚至在通過常規(guī)方法識(shí)別腫瘤之前，患者的血液中就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了 CTC，這提供了證據(jù)表明它們可能是腫瘤早期識(shí)別和監(jiān)測(cè)的寶貴工具。

DNA 甲基化是甲基添加到 DNA 的胞嘧啶殘基上，是調(diào)節(jié)某些基因表達(dá)所必需的。許多癌癥類型，包括肺癌，都與疾病發(fā)作和進(jìn)展時(shí)的異常 DNA 甲基化模式有關(guān)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn) DNA 甲基化在CTC 的免疫監(jiān)視和轉(zhuǎn)移中都起作用。免疫系統(tǒng)識(shí)別和清除癌細(xì)胞的方法稱為免疫監(jiān)視。然而，通過 DNA 甲基化，CTC 可以抑制免疫相關(guān)基因的表達(dá)，使它們能夠逃避免疫系統(tǒng)并持續(xù)存在于血液中。例如，已發(fā)現(xiàn)一些 CTC 具有參與抗原加工和呈遞的基因的 DNA 高甲基化，這可能有助于它們逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別和消除。此外，DNA 甲基化也參與 CTC 的轉(zhuǎn)移。例如，EMT 過程對(duì)癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要，它與參與細(xì)胞粘附和遷移的基因 Ecadherin的 DNA高甲基化有關(guān)。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn) CTC 的轉(zhuǎn)移潛力受 DNA 修復(fù)和細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)基因低甲基化的影響。

這篇綜述概括了在癌癥背景下圍繞 CTC 生成的障礙，以及表觀遺傳學(xué)修飾對(duì) CTC 在 EMT、免疫監(jiān)視、集群形成和定植方面的影響。CTC 中 DNA 甲基化導(dǎo)致的表觀遺傳修飾可能是解開肺癌轉(zhuǎn)移潛在機(jī)制的關(guān)鍵，并在肺癌診斷、預(yù)后和治療領(lǐng)域具有重要前景。