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根據(jù)現(xiàn)行的癌癥分期方法，癌癥可以籠統(tǒng)地被分為早期、中期和晚期。

這個(gè)分類方法不僅很好的慨括了癌癥的特點(diǎn)，而且還通俗易懂地向大眾傳遞了癌癥的嚴(yán)重程度。

如果被確診的癌癥是早期，腫瘤挺老實(shí)的待在原地，患者和家屬都會(huì)長(zhǎng)吁一口氣，心里默念“幸好發(fā)現(xiàn)的早”；如果確診時(shí)是晚期，那就是癌癥已經(jīng)擴(kuò)散轉(zhuǎn)移了，醫(yī)生一般會(huì)選擇先和家屬談。

相比之下，由斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)和遺傳學(xué)助理教授Christina Curtis聯(lián)合其他4所研究機(jī)構(gòu)，于近日發(fā)表在著名期刊《自然·遺傳學(xué)》上的研究[1]，就有些讓人不安了。

                                    Christina Curtis本尊

他們分析了近3000名患者的基因數(shù)據(jù)，通過三維計(jì)算機(jī)模擬分析，發(fā)現(xiàn)高達(dá)80％的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，可能在原始腫瘤長(zhǎng)到罌粟種子大小（約0.01立方厘米，100萬個(gè)癌細(xì)胞，比芝麻粒還?。┲?，就擴(kuò)散到體內(nèi)的其他地方了。而這個(gè)大小，目前在臨床上是檢測(cè)不到的。來自中國(guó)的三位青年才俊Hu Zheng，Ding Jie和Ma Zhicheng是論文的前三位作者。

“這一發(fā)現(xiàn)非常令人驚訝，”Christina Curtis博士說[2]。“這表明癌癥在誕生之初就獲得了轉(zhuǎn)移能力。顯然，我們的結(jié)論與轉(zhuǎn)移發(fā)生在癌癥晚期這個(gè)流行假設(shè)相反，會(huì)對(duì)患者分期、治療和早期檢測(cè)產(chǎn)生一定的影響。”

三位中國(guó)青年才俊

轉(zhuǎn)移是癌癥導(dǎo)致死亡的主要原因，不過癌癥轉(zhuǎn)移的時(shí)間，以及決定癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵分子機(jī)制在很大程度上還不清楚[3，4]。而這兩點(diǎn)對(duì)于癌癥的臨床診斷和治療，有重要價(jià)值。

進(jìn)入21世紀(jì)，我們都認(rèn)為癌癥是一種基因病，癌細(xì)胞的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)移，是體細(xì)胞逐漸積累基因突變導(dǎo)致的，因此主流觀點(diǎn)認(rèn)為，當(dāng)腫瘤發(fā)展到一定程度之后，會(huì)有一部分細(xì)胞獲得轉(zhuǎn)移的能力[5，6]。

然而，近年來，已經(jīng)有研究人員在早期乳腺腫瘤患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)擴(kuò)散出去的腫瘤細(xì)胞[7]，在早期乳腺癌[8]和胰腺癌[9]的小鼠模型中，研究人員也發(fā)現(xiàn)了播散出去的腫瘤細(xì)胞。

Christina Curtis實(shí)驗(yàn)室的主頁，非常有科技感

這就讓一些研究人員對(duì)主流觀點(diǎn)產(chǎn)生了質(zhì)疑。還有一些科學(xué)家被這些新發(fā)現(xiàn)吸引，他們想知道，如果癌細(xì)胞能在腫瘤形成的早期就開始擴(kuò)散，那么究竟有多早呢？觸發(fā)的機(jī)制又是什么呢？

要解答上面的問題，科學(xué)家必須同時(shí)研究原發(fā)病灶的腫瘤和轉(zhuǎn)移灶的腫瘤。然而，同時(shí)在大量患者身上獲取兩處腫瘤組織有一定的難度，因此，目前還沒有研究能評(píng)估人類癌癥的轉(zhuǎn)移時(shí)間。

因此，尋找合適且足夠的研究材料，成為這個(gè)問題的關(guān)鍵突破口。

腸癌

Christina Curtis博士團(tuán)隊(duì)將寶壓在了腸癌上。

腸癌發(fā)病率和死亡率都比較高[10]，且研究的比較多，因此腸癌的驅(qū)動(dòng)基因與疾病發(fā)展之間的關(guān)系也相對(duì)比較清楚[5]。而且腸癌的主要轉(zhuǎn)移對(duì)象肝臟[11]，和罕見轉(zhuǎn)移對(duì)象大腦[12]，也能通過切除獲取轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織。

雖然目前腸癌轉(zhuǎn)移的主流模型也是腫瘤經(jīng)過一系列的克隆進(jìn)化之后，到晚期才轉(zhuǎn)移[5]。但是也有數(shù)據(jù)證明，腸癌也是“天生的壞種”，在腫瘤誕生的早期就具備了轉(zhuǎn)移的能力[13]。

如此看來，腸癌確實(shí)是個(gè)合適的模型。

腸道

研究人員在多個(gè)研究隊(duì)列中，找到23例存在肝轉(zhuǎn)移或者腦轉(zhuǎn)移的腸癌患者。其中10例腦轉(zhuǎn)移患者有72份組織活檢樣本，13例肝轉(zhuǎn)移患者有46份組織活檢樣本。研究人員給這118個(gè)組織樣本做了全外顯子基因組測(cè)序分析，以便從中發(fā)現(xiàn)腸癌轉(zhuǎn)移的路徑和時(shí)間。

研究人員將原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的基因突變做了個(gè)比對(duì)，發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的癌癥驅(qū)動(dòng)基因之間保持了高度的一致性。KRAS，TP53，SMAD4等的突變?cè)谠l(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤也是一致的。此外，這兩處的腫瘤也可能共享SNV和小插入缺失。

原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶基因變異情況幾乎一樣啊

（豎虛線之間是一位患者的數(shù)據(jù)原發(fā)灶或者兩個(gè)轉(zhuǎn)移灶）

基于上面的基因變異數(shù)據(jù)，研究人員給每位患者的腫瘤發(fā)展歷程做了個(gè)進(jìn)化樹，這就相當(dāng)于給癌細(xì)胞做了個(gè)家譜，看看他們一代代是如何傳遞下去的。

基于這些進(jìn)化樹，研究人員清晰地發(fā)現(xiàn)，在可以分析的21名患者中，有17名患者的轉(zhuǎn)移灶是從一小撮癌細(xì)胞，甚至是一個(gè)癌細(xì)胞發(fā)育而來，而且從整個(gè)進(jìn)化樹來看，這些形成轉(zhuǎn)移灶的細(xì)胞形成于腫瘤發(fā)展的早期。這就暗示，在腸癌誕生的初期，這些形成轉(zhuǎn)移灶的癌細(xì)胞就離家出走了。